黑色素瘤是我国的罕见肿瘤之一，缺乏大规模前瞻性随机对照研究来支撑医疗决策。例如，BRAFV型突变型皮肤黑色素瘤是否能照搬西方黑色素瘤治疗经验？下面介绍一例IV期黑色素瘤病例，维莫非尼治疗稳定病情2年余的临床经验，以期为大家提供临床实践参考。

文习之博士

中山大学肿瘤防治中心

主治医师，硕士生导师

广东省临床医学学会肿瘤免疫治疗专业委员会秘书，广东省抗癌协会黑色素瘤专业委员会秘书。

基本情况

临床诊断：患者女性，52岁，年4月5日行左侧腋窝包块切除术，病理诊断为转移性黑色素瘤。年4月19日行左腹壁肿物和腰背部肿物切除术以及左腋窝淋巴结清扫术。病理示左腹壁及腰背部肿物为恶性黑色素瘤，左腋窝淋巴结1/31（+）。PD-L1（30%+)，CD3（T淋巴细胞+），BRAFVE/VK突变（+）。胸腹部CT发现：双肺多发转移瘤（图1）。年曾行背部黑痣激光冷冻治疗。临床诊断：转移性黑色素瘤，背部皮肤来源可行性大，NCSD，TxN2bM1b，Ⅳ期，BRAFvE/K（＋）。

图1年4月CT（基线）：双肺多发转移瘤

第一阶段：

初始治疗：年5月患者开始口服维莫非尼mg，一日二次。因“皮疹、关节疼痛”减量至mg一日二次。年6月复查CT提示肺内病灶明显缩小，疗效判定“PR”。年9月复查CT示肺部病灶稳定。从年10月19日、11月10日加用帕博利珠单抗mg治疗2程。

第二阶段：

肝功能损害：年11月29日患者因“乏力1周”再次入院，无恶心、呕吐、腹痛、腹胀、厌油。查体示巩膜重度黄染。ALTu/L，ASTu/L，LDHu/L，TBIL.8umol/L，DBIL.6umol/L，IBIL62.2umol/L。肝炎病毒感染相关指标均为阴性。

上腹部MRI：肝脏大小形态正常，肝叶比例适中，边缘光整。肝实质内未见异常信号。肝内外胆道无扩张，胆囊不大，内无结石。肝穿刺术病理：（肝组织）肝细胞弥漫性水肿；肝组织汇管区扩大，纤维结缔组织增生并不全分隔肝组织成结节状，汇管区周围较多淋巴细胞和少许嗜中性粒细胞浸润。送检肝组织符合慢性炎症。

临床诊断：排除病毒性肝炎、肝转移瘤和胆道梗阻，患者肝功能异常考虑为免疫治疗相关性肝炎G4。

暂停PD-1单抗及维莫非尼治疗，并予糖皮质激素及护肝积极对症治疗后肝功好转（图2、3）。之后患者维持维莫非尼mg一日二次单药治疗并定期复查。

图2转氨酶变化情况

图3胆红素变化情况

第三阶段：重新引入维莫非尼

年5月复查CT示肺部病灶较前稍大。年7月予帕博利珠单抗mg治疗，同时继续口服维莫非尼mg一日二次，年10月，患者自行停用维莫非尼。

年12月复查CT示双肺转移瘤增大，肝S4有1.2cm的低密度灶；年1月CT示双肺散在分布多发结节影，均较前增大，左锁骨下窝见多发增大淋巴结影，左侧腋窝见增大淋巴结、融合成团，大小约2.9cm×2.4cm（图4）。疗效评价病情进展。

图4年1月CT示患者病情进展

年1月患者在帕博利珠单抗mg治疗基础上重启维莫非尼治疗。年5月复查CT示双肺多发转移瘤，部分病灶较前略有缩小；左锁骨下窝及左侧腋窝增大淋巴结较前缩小（1.6*1.4cm）（图5）。

图5年5月CT示患者病灶较前缩小

病例总结

本例患者初诊时即为全身多发转移性黑色素瘤，转移部位包括淋巴结、皮下及双肺，考虑躯干部位皮肤来源，BRAFVE/VK突变阳性。患者一线接受维莫非尼治疗，疗效PR，在此基础上联合帕博利珠单抗治疗，在疗效最大化后撤退维莫非尼，试图转化为单纯免疫治疗。但患者在停用维莫非尼，单纯免疫治疗过程中出现了疾病进展，提示转化治疗失败。重新引入维莫非尼治疗后疗效恢复，至今仍保持应答状态，PFS已超过2年。本例患者在靶向联合免疫治疗期间曾出现4度治疗相关性肝损伤，经暂停抗肿瘤治疗及积极对症处理后肝功能恢复，随后逐一重启了靶向及免疫治疗，耐受良好。

专家点评

张晓实教授

中山大学肿瘤防治中心

医院黑色素瘤单病种首席专家，CSCO黑色素瘤专业委员会副主任委员，广东省临床医学学会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员，广东省抗癌协会黑色素瘤专委会名誉主任委员，医院协会肿瘤防治分会副主任委员和肿瘤免疫治疗专委会主任委员，广东省健康管理学会肿瘤防治分会副主任委员，广州市抗癌协会生物治疗专委会副主任委员。

1.BRAFV型患者的一线治疗选择

至今缺乏前瞻性研究评估晚期BRAFV型皮肤黑色素瘤的初始治疗应该选择BRAF抑制剂还是PD-1抗体。Hamid等从头分析KN-、KN-和KN-研究，观察到在西方人群中PD-1抗体帕博利珠单抗一线治疗晚期黑色素瘤，与野生型患者相比，BRAF突变型患者的ORR、PFS和OS无差异。但是，既往接受过靶向治疗患者的ORR、PFS和OS明显降低，是否提示BRAF突变型患者应该首选PD-1抗体治疗？

但在中国注册临床试验KN-研究中，帕博利珠单抗有效率15%，显著低于西方人群（ORR34.3%）。相反，在维莫非尼单药和达拉非尼联合曲美替尼的中国注册临床研究中，中国患者的ORR和PFS与西方人相仿。因此，对于中国人BRAF突变型黑色素瘤而言，谨慎移植西方人经验。本例从一线治疗引入BRAF抑制剂维莫非尼，预计有效时间超过2年，印证了BRAFV突变型中国黑色素瘤一线治疗选择BRAF抑制剂是恰当的。

2.BRAF突变型黑色素瘤患者的转化治疗

尽管缺乏循证医学证据支持，NCCN指南推荐：当BRAF抑制剂疗效最大化时应该考虑转化为免疫治疗。本例在治疗过程中，维莫非尼联合帕博利珠单抗治疗在稳定肿瘤的基础上，曾经停用维莫非尼3个月（年10月到12月），随后肿瘤进展，重新引入维莫非尼后肿瘤稳定。复习病理资料，患者肿瘤组织PDL1（+），CD3（+），属于PD-1抗体优势人群，但PD-1抗体单药治疗依旧失败，提示在中国患者谨慎进行转化治疗。

周启明教授

华中医院

主任医师，中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会青年委员，中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会肿瘤消融治疗分会委员，广东省临床医学学会肿瘤免疫治疗专业委员会副主任委员，广东省医学会肿瘤内科分会常委，医院协会肿瘤防治专业委员会常委（生物治疗专业委员会副主任委员），广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会常委，深圳市医师协会肿瘤医师分会副会长，深圳市抗癌协会化疗专业委员会副主任委员，深圳市抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员。

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