睾丸癌（一）诊断性评价

睾丸癌（二）预后和疾病管理

睾丸癌（三）疾病管理

睾丸癌（四）疾病管理

睾丸癌（五）

8.治疗后随访

8.1随访的目的

前五年进行随访的主要目的是及时诊断疾病复发，以期通过侵袭性最小的治疗方法达到治愈。充分的随访有赖于对TC的深入了解，包括组织学、分期、初始治疗以及治疗的成功性。随访必须根据患者、医生和医疗保健系统可接受的计划表进行调整。随访的间隔时间和每次复查的项目通常取决于复发风险以及可能复发的部位。只有一项RCT研究了不同随访方案的意义以及影像学和肿瘤标志物的作用。最近的一些出版物提供了有价值的信息和建议，有助于欧洲医学肿瘤学会睾丸癌共识委员会共识建议的制定。

为了使反复CT检查带来的电离辐射暴露风险最小化，近几年已建议减少随访时CT的检查次数。

8.2随访建议

根据诊断和初始治疗的不同复发风险，分为三组：

1.精原细胞瘤I期患者

2.接受主动监测的非精原细胞瘤I期患者

3.所有因良好和中等预后转移性疾病（根据IGCCCG定义）而接受辅助治疗或治愈性化疗的患者，无论是否手术（对于精原细胞瘤：残留病灶3cm，或残留病灶3cm，但PET阴性）均获得完全缓解。

需要注意的是，未完全缓解或预后不良的患者应接受个体化随访。表8.1-8.3根据ESMO共识会议提出的建议，列出了对三个不同小组进行随访的最低限度建议。

一般来说，在经验丰富的医学中心，腹部MRI可以替代增强CT。关于对侧睾丸的超声检查，大多数共识会议参与者都不支持重复进行对侧睾丸超声检查，无论是阴性活检还是未进行对侧活检。

通常不建议五年以上的随访。根据基于人群的分析，五年后极晚期复发（VLR）是罕见的事件，约占0.5％的患者发生。因此，超过五年的随访的目的为发现治疗的后期副作用。

尽管精原细胞瘤和NSGCT中最多有50％的肿瘤标志物升高，但大多数VLR患者是由于症状而被诊断的。有关复发症状和临床医生意识的患者教育是生存管理的重要要素。鼓励早期使用影像学和肿瘤标志物发现肿瘤复发。

表8.1：建议在主动监测或辅助治疗（卡铂或放疗）后对I期精原细胞瘤进行最低限度的随访

1年

2年

3年

4或5年

5年后

肿瘤标记物±医生就诊

4次

4次

2次

1-2次

根据生存情况按照护理计划进一步管理

胸部X线片

-

-

-

-

腹部骨盆计算机断层扫描/磁共振成像

2次

2次

36月1次

60月1次

表8.2：建议主动监测非精原细胞瘤临床I期的最低随访时间

1年

2年

3年

4或5年

5年后

肿瘤标记物±医生就诊

4次

4次

2次

1-2次

根据生存情况按照护理计划进一步管理

胸部X线片

2次

2次

如果LVI+*，则为24个月

如果LVI+*，则为60个月

腹部骨盆计算机断层扫描/磁共振成像

2次

24月1次****

36月1次**

60月1次**

*LVI+：存在淋巴细胞入侵

**50％的共识小组成员推荐。

***对于高风险（LVI+），少数共识小组成员推荐六次。

****对于高风险（LVI+），大多数共识小组成员建议在18个月时再行CT检查。

1年

2年

3年

4或5年

5年后

肿瘤标记物±医生就诊

4次

4次

2次

2次

根据生存情况按照护理计划进一步管理**

胸部X线片

1次

2次

1次

1次

腹部骨盆计算机断层扫描/磁共振成像

1-2次

24月1次

36月1次

60月1次

胸部CT

*

*

*

*

*诊断时发生肺转移的时间与腹部盆腔CT/MRI相同。

**如果畸胎瘤切除后有残留复发：患者应与泌尿科肿瘤科医生保持联系。

8.3睾丸癌治疗的生存质量和长期毒性

在欧洲被治愈的达到5年生存期患者大致有95%。睾丸癌患者通常在18-40岁被诊断发现，治愈后的预期寿命延长了几十年。患者在治疗前应当被告知治疗常见的长期毒性，以及这些毒性可通过遵循国际治疗标准来避免或者降低到最低水平。

1期睾丸癌的治疗存在争议，一些专家主张对所有病人进行监测从而避免不必要的辅助性化疗，而另一些专家则强调病人自主的重要性，他们认为避免挽救性治疗的长期毒性是很有前景的。不幸的是，目前尚不清楚哪种治疗可以使大多数患者免于长期毒性，而在辅助化疗后，这些毒性似乎不存在或轻微。

在随访期间，应对患者进行已知风险因素的筛查和治疗，例如高血压、高脂血症和睾酮缺乏症。当睾丸癌临床医生终止随访时，阐述晚期毒性效应、生活方式建议、复发风险和癌症特异性随访的书面癌症生存计划可能有帮助。虽然以下概述不够全面，但感兴趣的读者可以查看有关此主题的文章。

8.3.1继发性恶性肿瘤(SMN)

治疗诱导的继发恶性肿瘤通常发生在前10年。睾丸癌属于青少年和年轻成人常见的一类癌症，与儿童或成人癌症幸存者相比，后者有较高的发病风险。在一项关于青少年和年轻成人癌症幸存者（诊断年龄15-39岁）继发肿瘤的综合研究中，报道了名睾丸癌幸存者与例继发肿瘤者，预期有例继发肿瘤，标准化发病率为1.8。继发肿瘤的发病率随着时间的推移而增加，35年累计发病率高达20.2%（95%CI:18.9–21.5）。

实体SMN的风险随着年龄的增长而增加。放疗相关的继发性恶性肿瘤主要位于或接近放疗区域（结肠、胃、胰腺、膀胱以及尿道）。临床上已验证，胃癌和胰腺癌的发生与放疗剂量密切相关。

研究发现，基于顺铂的化疗已被证实与实体SMN发病风险增加40%相关。顺铂累积剂量与继发性恶性肿瘤（特别是胃肠道肿瘤）的发生存在显著关联。因为很少有研究的观察时间超过25年，所以继发性恶性肿瘤的累积发病率可能被低估。据报道，监测25年的发病为6.9%，监测35年时发病率上升到20.2%。瑞典的一项研究表明睾丸癌幸存者有9.4%被诊断出有继发性恶性肿瘤发生，其中一半的恶性肿瘤在40多岁的正常男性中不常见。发生继发性恶性肿瘤的睾丸癌患者生存率只有40%，而未发生继发性恶性肿瘤的睾丸癌患者生存率为80%。

欧洲血液病和骨髓移植学会（EBMT）报道了例接受高剂量环磷酰胺治疗的睾丸癌患者，平均随访3.8年，有59例存在继发性恶性肿瘤。其中，39%发生血液学SMN，58%发生实体SMN。实体瘤与血液系统SMN的20年累计发病率分别为4.2%和1.4%，血液学诊断后的中位总生存时间短于实体SMN（8.6vs34.4个月）。高剂量环磷酰胺治疗时年龄≥40岁与血液学显著相关，但与实体SMN无关。

8.3.2白血病

在例睾丸癌幸存者中，白血病（主要是急性髓细胞性白血病（AML）和淋巴细胞白血病）发病率为2.6。急性髓细胞性白血病的发病率似乎主要取决于顺铂和依托泊苷应用剂量。依托泊苷剂量大于2g/m2时，会大大增加日后罹患急性髓细胞样白血病的风险。大部分睾丸癌患者接受的依托泊苷剂量远低于此剂量，因此接受3-4个疗程BEP后发生AML的绝对风险非常低。据报道，接受高剂量环磷酰胺治疗的病人，积累的依托泊苷剂量超过阈值时，发生AML的比例低于1.5%。顺铂与AML之间存在累积剂量-疾病风险关系。化疗诱导的白血病通常在睾丸癌治疗后前10年内被诊断，且预后不良。

8.3.3感染

化疗治疗的睾丸癌幸存者(TCSs)死于感染的风险高于一般人群（标准死亡比为：2.48,95%CI:1.70-3.5)。这可能是因为长期骨髓抑制以及后续挽救治疗的并发症（这一点还有待验证）。另一方面，扩大及后续的外科治疗也许有作用。此外，纵膈放疗和/或博来霉素引起的无症状肺纤维化可能使TCSs在治疗后很长时间内容易发生呼吸道感染。

8.3.4肺部合并症

与正常人群相比，接受化疗的TCSs的肺部疾病死亡风险增加近3倍。博来霉素引起的肺毒性可能长期影响7-21%的患者，导致1-3%的患者死亡。接受高剂量顺铂化疗的患者，无论是否行肺部手术，其肺功能的损伤都高于单纯行肺部手术的患者。有趣的是，长期肺部合并症与顺铂的累积量密切相关，但与博来霉素剂量无关。一项包含例接受化疗的睾丸癌患者的数据对比分析显示，博来霉素可以导致所有等级的肺毒性。在丹麦例睾丸癌幸存者的队列中，Lauritsen等人发现几乎所有患者的肺功能均在5年内通过重复评估恢复。肺功能与肾功能衰减、年龄、吸烟以及化疗累积无关，而与肺栓塞、肺部手术及以生殖细胞癌低风险人群有关。在例高风险的TCSs患者中，化疗后行腹膜后淋巴结清扫术，加入博来霉素似乎未影响肺部发病率、手术难度和非肺部术后并发症。

加拿大一项在例接受含博来霉素化疗的睾丸癌患者中开展的研究显示，73例患者(34%)发生了博来霉素诱导的肺炎(BIP)，其中大多数(75%)无症状。在多变量分析中，使用粒细胞集落刺激因子与BIP风险增加无关，也与BIP症状严重程度增加无关。在化疗期间发生肾功能损害的患者中，BIP增加风险的趋势无统计学意义。

8.3.5心血管毒性

在接受化疗的生殖细胞肿瘤患者中，血栓栓塞事件（主要是静脉）的发生率明显高于其他癌症化疗的年轻男性成人。在化疗过程中，使用低剂量肝素可预防血栓栓塞事件的发生，尽管缺乏1级证据。TCSs心血管疾病（CVD）的死亡率高于一般人群（OR5)。此外，CVD在化疗治疗的TCSs中比在仅接受手术治疗的TCSs中更常见。Feldman等人应用Framingham风险评分(FRS)对例睾丸癌幸存者进行评分，并将结果与对照组进行比较：FRS在化疗方案（BEP3vsEP4）上没有差异，在对照组和TCSs之间也没有差异，尽管后者吸烟的可能性要低三倍，且身体活动性通常更强。然而，受教育程度较低和活动强度较低的TCSs的FRS评分更高，表示高风险亚组需要进行密集随访和咨询。

代谢综合征是CVD及其组分（包括高血压、肥胖、高胆固醇血症）的强危险因素，随治疗强度的增加而增加（OR9.8）。性功能减退增加了胰岛素抵抗，这是代谢综合征的一种表现，也是CVD的内在危险因素。然而，Bogefors等人表明，在校正性功能减退后，睾丸癌治疗与代谢参数之间的相关性大多变得无统计学意义，提示性功能减退可能是多种毒素影响的，这些毒素通常是由于睾丸癌治疗而引起的。循环残存的血清铂可能产生内皮应激，从而可能导致高血压。此外，循环铂暴露与感觉异常、性腺功能减退和高胆固醇血症以及重大血管事件相关。

体力活动可降低代谢综合症和CVD的风险。与标准治疗（即无监督训练）相比，为期12周的高强度间歇有氧训练（HIIT）可改善TCSs的心肺功能，降低心血管疾病发生风险，与接受过化疗的睾丸癌患者相比，死亡率明显降低。然而，在基于顺铂的化疗期间，高强度间歇性有氧训练可能是有害的，一项对94例患者进行的计划性研究在招募19例患者后，发现9例接受HIIT治疗的患者中有3例出现严重CVD并发症而提前结束。2例患者发生肺栓塞（分别在顺铂化疗第二周期的第7天和第9天），其余患者发生心肌梗死（在顺铂化疗第三周期的第7天）。很难从如此小的病例数中得出明确的结论，但是在基于顺铂的化疗期间或之后不久，观察到的CVD发病率远高于预期5%的血栓栓塞并发症风险。因此，作者不鼓励在睾丸癌的含顺铂化疗期间进行HIIT。

8.3.6雷诺现象

在应用顺铂之前，博来霉素化疗引起的雷诺现象就已经被报道。顺铂可导致冷刺激引发的血管痉挛。Vogelzang等人报道，经顺铂、长春碱和博来霉素联合治疗后雷诺现象的发生率高于单用长春碱和博来霉素，分别为41%与21%。

8.37神经毒性

顺铂会诱导远端末梢部位、双手以及双小腿以下部位的对称性感觉异常，有29%接受顺铂化疗的TCSs患者会受影响，而单纯睾丸切除术后为10%。五个周期以上的化疗使神经毒性发生频率增加至46%。紫杉醇诱导的急性神经病变包括急性疼痛综合征，通常在给药后3-7天内发生。化疗后的TCSs患者多年后血清中铂的含量是可检测的，与应用顺铂的累积剂量相比，感觉异常强度与铂血清水平的相关性更强。在随访过程中，患者残留血清铂含量大幅下降，耳鸣及四肢感觉异常的风险降低。

8.3.8认知功能

化疗可能损伤认知能力造成“化疗脑”。Amidi等人调查显示睾丸癌患者经过顺铂化疗后脑结构网的改变。脑结构网受损可能是化疗后睾丸癌幸存者特异性和非特异性认知功能随时间推移表现较差的原因。

8.3.9耳毒性

顺铂引起的耳毒性包括耳鸣和听力受损，由于损伤了内耳道内外毛细胞，所以对赫兹及更高频率声音尤为明显。与5天内使用20mg/m2顺铂相比，2天内使用50mg/m2顺铂使听力受损和耳鸣均显著增加（优势比分别为5.1和7.3），表明血清峰浓度的影响高于累积剂量。谷胱甘肽S-转移酶（GST）基因型与顺铂诱导耳毒性风险之间的显著相关性已得到证实。了解该并发症的发病机制和易感因素，将有助于未来更个体化的治疗。

8.3.10肾毒性

含有顺铂的化疗可能导致20-30%的TCSs出现慢性肾功能不全。在TC患者中，肾脏对顺铂和博来霉素的排泄减少可能会增加其他疾病的风险，例如博来霉素相关性肺炎。然而，对例丹麦TCSs患者的综合评估并未发现化疗导致的肾功能受损与其他脏器损伤有显著相关性。与三3个周期BEP相比，5个或更多周期BEP后，肾脏功能恢复更差。根据肌酐或胱抑素计算肾小球滤过率(eGFR)，后者会高估接受顺铂化疗的TCSs的肾小球滤过率。然而，在内科疾病导致慢性肾衰竭的患者中并未发现这种差异。

8.3.11性腺功能减退

睾丸内分泌功能障碍包括睾酮生成不足和/或LH代偿性升高。与单纯手术治疗的TCSs或普通人群相比，接受化疗治疗的TCSs的睾酮低于正常值。TCSs中代偿性睾丸间质细胞功能障碍（睾酮在正常范围，但LH值升高）与抑郁、焦虑、性功能障碍、疲乏或总体自我评价QoL受损的症状无关，因此睾酮替代治疗似乎并不适合这些患者。

性腺功能减退增加了胰岛素抵抗的风险，进而增加了代谢综合征的风险。代谢综合征反过来可能长期导致CVD。Wiechno等人发现单侧睾丸癌治疗后一年内睾酮水平降低，促黄体激素和卵泡刺激素水平升高。尽管存在性腺功能减退相关并发症的明确指征，低睾酮与代谢综合征之间存在确定的相关性，但在中位10年随访期间，睾丸间质细胞功能障碍与代谢综合征风险之间并无明确相关性。此外，睾酮替代治疗的临床获益尚未确定。丹麦的一种先进的放射性核素计算机断层扫描(术)也许能检查得出一级证据。

在最近的一项多中心研究中，勃起功能障碍与化疗显著相关(OR4.2)。

在例接受基于顺铂化疗治疗的北美TCSs中，38%为性腺功能减退（定义为睾酮替代或血清睾酮水平≤3.0ng/mL）。性腺功能减退症与不良健康结局的相关，其风险随年龄和体重增加而增加。

8.3.12乏力

慢性疲劳（CF）是一种情绪、身体和/或认知疲劳的主观感觉，休息不能缓解，并持续6个月以上。在伴有CF的TCSs中，C反应蛋白和白细胞介素-1受体拮抗剂的水平显著升高。此外，挪威的一项长期研究显示，睾丸癌长期幸存者接受治疗12年后，出现慢性疲劳的几率（16%）显著高于同年龄段普通人群（10%）。值得注意的是，睾丸癌长期幸存者慢性疲劳的患病率在10年内从15%上升至27%。

8.3.13生活质量

化疗可短暂性降低生活质量，化疗期间患者会出现食欲不振、疲乏加重、呼吸困难加重以及社会和身体功能下降。当在高风险患者中比较了3个和4个周期的BEP，所有结果均支持3个周期的治疗。1-2年后，在相同的治疗下，三分之一的患者总体生活质量有所改善，而五分之一的患者生活质量下降。非精原细胞瘤1期患者辅助治疗后，无论是接受腹膜后淋巴结清扫术还是行BEP短期或长期（五年）化疗，生活质量均无显著差异。焦虑、抑郁、对肿瘤复发的恐惧（FCR）和痛苦可能会损害TCSs的健康相关生活质量(HRQoL)。焦虑、抑郁、癌症复发恐惧(FCR)和痛苦可能会损害TCS中的健康相关生活质量(HRQoL)。最近的一项研究发现，上述问题的严重程度和流行程度都有相当大的差异，这可能是由于使用了不同的问卷，也可能是文化差异导致。

约五分之一的TCSs患者被报道临床显著焦虑，七分之一出现痛苦，比一般人群更常见。抑郁症的发病并不频繁，但三分之一的患者恐惧肿瘤复发。重要的是，在社会经济地位低、有合并症的单身失业TCSs患者，症状/副作用更严重的患者，以及使用被动应对策略患者中，不良心理更常见。这些结果大部分与早期报告的例TCSs中HRQoL的生存研究一致，显示中度至极重度焦虑(19%)和抑郁(20%)的患病率更高；HRQoL的主要精神方面显著缺陷。作者再次发现，无助/无望的应对方式与心理痛苦和一般HRQoL受损相关。

德国的一项研究发现，6.1%的TC患者存在具有临床意义的焦虑，7.9%的TC患者存在抑郁，较多数量的身体症状和有孩子都与较高水平的焦虑和抑郁有关。

在丹麦例睾丸癌长期幸存者中，与单侧睾丸癌相比，双侧睾丸癌患者报告了更高的焦虑。

约11%的TCSs通过有创操作诊断睾丸癌。这些患者长期罹患创伤后应激障碍，导致生活质量显著下降。研究者建议专科医生在随访时应监测患者得应激症状，以便及时发现需要帮助的TCSs。

丹麦学者对例TCSs评估了性功能和性生活满意度。接受放疗、BEP化疗后手术切除残余肿瘤或超过一线治疗的男性患者出现勃起功能障碍。后一组还报告了性高潮障碍。放疗后患者的总体性满意度显著下降，而其他各组的总体性满意度、性交满意度和性欲方面无显著差异。